促进糖尿病状态牙种植体骨结合药物的研究进展(3)

[10] Gan X， Huang S， Yu Q， et of Drp1 rescues oxidative stress-induced osteoblast dysfunction[J].Biochem Biophys Res Commun， 2015，468(4):719-725.

[11] Gan X， Huang S， Liu Y， et al.The potential role of damage-associated molecular patterns derived from mitochondria in osteocyte apoptosis and bone remodeling[J].Bone， 2014，62:67-68.

[12] Wu SB， Wu YT， Wu TP， et al.Role of AMPK-mediated adaptive responses in human cells with mitochondrial dysfunction to oxidative stress[J].Biochim Biophys Acta， 2014，1840(4):1331-1344.

[13] Hu XF， Wang L， Lu YZ， et improves the osteointegration of titanium implant under diabetic conditions by reversing mitochondrial dysfunction via the AMPK pathway in vivo and in vitro[J].Acta Biomater， 2017，61:233-248.

[14] Zhang YY， Meng C， Zhang XM， et D attenuates doxorubicin-induced autophagic cell death by relieving mitochondrial damage in vitro and in vivo[J].J Pharmacol Exp Ther， 2015，352(1):166-174.

[15] Ma XY， Feng YF， Ma ZS， et al.The promotion of osteointegration under diabetic conditions using chitosan/hydroxyapatite composite coating on porous titanium surfaces[J].Biomaterials， 2014，35(26):7259-7270.

[16] Huang Q， Gao B， Wang L， et D: A new herbal agent against osteoporosis[J].Bone， 2015，74:18-28.

[17] Ma XY， Wen XX， Yang XJ， et D improves osteointegration of titanium alloy implants under diabetic conditions by inhibition of ROS overproduction via Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Biochimie， 2018，152:31-42.

[18] 汪群红，何贤君，胡敏，等.小檗碱对Ⅱ型糖尿病大鼠降血糖作用的药效学研究[J].中华中医药学刊，2016(10):2531-2533.

[19] 许红涛，李媛，何勇静，等.HPLC 法测定二仙汤提取物中抗骨质疏松有效成分的含量[J].中国药房，2015，26(15):2122-2125.

[20] 宋鑫磊，刘倩，窦予昕，等.小檗碱对糖尿病大鼠种植体骨整合的影响[J].口腔颌面外科杂志，2017，27(5):315-320.

[21] Lu L， Zhijian H， Lei L， et in combination with insulin has additive effects on titanium implants osseointegration in diabetes mellitus rats[J].Evid Based Complement Alternat Med， 2015(14): 1-8.

[22] Shang W， Zhao LJ， Dong XL， et inhibits osteoclastogenic potential in PBMCs from rheumatoid arthritis patients via the suppression of MAPK/RANK/c-Fos/NFAT signaling pathways[J].Mol Med Rep， 2016，14(4):3620-3626.

[23] Corrêa MG， Pires PR， Ribeiro FV， et treatment with resveratrol reduces the progression of experimental periodontitis and arthritis in rats[J].PLoS One， 2018，13(10):e0.

[24] Theodoro LH， Ferro-Alves ML， Longo M， et photodynamic effect in the treatment of the induced periodontitis in rats[J].Lasers Med Sci，2017，32(8):1783-1791.

[25] Naijil G， Anju TR， Jayanarayanan S， et pretreatment mediates antidiabetogenesis via functional regulation of adrenergic receptor subtypes in the pancreas of multiple low-dose streptozotocin-induced diabetic rats[J].Nutr Res， 2015，35(9):823-833.

[26] Chen Z， Xue J， Shen T， et alleviates glucocorticoid-induced osteoporosis through the regulation of the Wnt signaling pathway[J].Int J Mol Med， 2016， 37(2):329-338.

[27] Cirano FR， Pimentel SP， Casati MZ， et of curcumin on bone tissue in the diabetic rat: repair of peri-implant and critical-sized defects[J].Int J Oral Maxillofac Surg， 2018，47(11):1495-1503.

[28] Rashid K， Sil enhances recovery of pancreatic islets from cellular stress induced inflammation and apoptosis in diabetic rats[J].Toxicol Appl Pharmacol， 2015，282(3):297-310.[29] 周宇超.Semaphorin 3A 对脂肪间充质干细胞成骨分化的作用及机制研究[D].第四军医大学， 2017.

[30] 方开秀.Semaphorin 3A 的促成骨分化作用在2 型糖尿病大鼠种植体骨结合中的应用研究[D].第四军医大学，2015.

0 引言种植义齿是指通过手术将种植体植入人体口腔内缺牙部位，待骨整合后在其上部安装冠部修复的口腔修复方式。近年来，种植义齿修复凭借其良好的生物学性能和理想的美学效果,在牙列缺损、缺失患者的治疗中广泛应用。影响种植义齿修复成败的重要因素在于牙种植体与种植区骨组织结合程度，即种植体骨结合[1]。种植体骨结合是指种植体和牙槽骨之间形成直接接触，没有骨以外的组织如纤维组织介入，这是种植体稳定存在的先决条件，其通过成骨细胞及周围结缔组织细胞的增殖、迁移、分化重塑种植体周围骨[2]。糖尿病是一种高血糖症引起的代谢紊乱性疾病，包括骨代谢、钙代谢的紊乱，可引起继发性骨量减少及骨质疏松等糖尿病性骨病，在口腔临床中主要表现为牙槽骨的丧失及颌骨的骨质疏松，继而影响牙种植体骨结合[3]。此外，由糖尿病引起的血管病变、炎细胞反应异常等改变，可抑制口腔黏膜与牙槽骨损伤愈合的速度，继发感染，且使牙周软硬组织对局部致病因子的抵抗力下降，从而影响种植成功率。近年来，糖尿病的发病率呈逐年上升的趋势，而糖尿病易引起牙周病变并导致牙松动脱落。有研究显示，糖尿病状态能对种植成功率及远期疗效产生不良影响[4]。因此，如何提高糖尿病患者的牙种植成功率已成为当前研究的热点之一。目前，对于糖尿病状态影响牙种植体骨结合并引起种植体周围骨吸收的机制尚未完全阐明，也缺乏有效的防治手段，但是，近年在促进糖尿病状态种植体骨结合的药物研究方面已取得了一些进展。本文就改善糖尿病状态种植体骨结合的药物及其作用机制做一综述。1 脂联素脂 联 素(Adiponectin，APN)，又 称Acrp30、AdipoQ、Apml 或Gbp28，是脂肪细胞特异性分泌的脂肪因子，具有很强的抗氧化、保护线粒体和抗糖尿病作用。有研究表明，APN 能促进成骨细胞的骨向分化[5]。在肥胖和2 型糖尿病患者中，APN 信号通路是一个潜在的治疗靶点，调节该通路可促进骨再生、维持骨稳态[6]。糖尿病状态可介导活性氧(reactive oxygen species，ROS)过量产生，从而对种植体钛表面的成骨细胞生物学功能产生了不良影响[7]。线粒体是细胞内氧化磷酸化ROS 的主要来源[8]。线粒体功能紊乱会增加ROS 的产生[9]。研究表明，线粒体和ROS 能对成骨细胞产生重要调节作用，线粒体功能紊乱也是骨代谢异常的原因之一[10,11]。磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)是一种进化上保守的感受器，其能感受细胞的能量信号变化。AMPK 作为细胞代谢的关键枢纽，能控制线粒体质量和氧化还原平衡[12]。糖尿病状态能抑制种植体-骨结合界面成骨细胞中AMPK 的表达及其活化水平，从而诱导成骨细胞的线粒体结构损伤、功能障碍及含量下降，导致成骨细胞ROS 生成过度、细胞功能障碍及凋亡，而APN 可通过激活AMPK 减轻线粒体损伤，减少成骨细胞损伤，改善种植体骨结合[13]。2 麦冬皂苷D麦冬素D(ophiopogonin D，OP-D)是从中药麦冬中提取的活性成分，具有多种药理作用，如抗炎、抑制静脉血栓形成等，OP-D 还可作为抗氧化剂，对氧化应激引起的细胞损伤具有保护作用[14]。Wnt/β-catenin 信号通路作为骨形成和骨损伤愈合的重要调控通路，可调节成骨细胞对内源性和外源性刺激的生物学反应。有研究发现，糖尿病状态能抑制种植体表面成骨细胞的Wnt/β-catenin 通路激活，该抑制作用与糖尿病状态成骨细胞生物学功能受损、种植体骨结合不良有关[15]。而β-catenin 信号通路在OP-D 对抗ROS 氧化应激中起重要作用[16]。有学者通过micro-CT 与组织学分析，证实糖尿病状态下，OP-D 可通过Wnt/β-catenin 通路抑制ROS 氧化应激，利于种植体周围骨形成，促进种植体骨结合[17]。3 小檗碱+胰岛素小檗碱是从毛茛科植物黄连根茎中提取的异喹啉生物碱，又称为黄连素，主要用于治疗细菌性腹泻。近年来研究表明，小檗碱还具有降血糖及促进成骨、预防骨质疏松的作用[18,19]。有学者通过骨形态学检测、力学试验等发现，小檗碱可有效促进糖尿病大鼠种植体的骨结合[20]。其原因可能有以下两方面：小檗碱能降低糖尿病状态的胰岛素抵抗与高血糖毒性，从而缓解糖尿病继发的骨质疏松；小檗碱还可抑制牙周组织的炎症反应[20]。胰岛素是治疗糖尿病的常用药物。有研究显示，联用小檗碱和胰岛素，能更好地改善2 型糖尿病的血糖控制与骨结合[21]。其中的原因可能是：2 型糖尿病会导致胰岛素抵抗，体细胞因缺乏胰岛素相关的信号转导而对胰岛素的利用效能降低，单纯使用胰岛素不能改善2 型糖尿病的高血糖症状；联合用药时，小檗碱可缓解胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性，此时应用的胰岛素可弥补因胰岛受损引起的胰岛素不足，从而更利于控制血糖，并改善成骨细胞分化，提高骨结合效果[21]。4 姜黄素姜黄素是姜黄根茎中天然可用的活性成分，是一种多酚化学物质，已被证实在包括类风湿性关节炎等炎症性疾病中具有预防骨质破坏的作用[22,23]。在实验性牙周炎实验中，姜黄素可抑制牙槽骨丧失[24]。姜黄素还可上调胰岛素敏感性，并降低血液中葡萄糖和糖化血红蛋白水平[25]。姜黄素对糖皮质激素引起的继发性骨质疏松症及绝经后骨质疏松症也有治疗作用[26]。有学者在糖尿病大鼠实验中发现，在糖尿病状态下，姜黄素能在骨缺损部位降低骨吸收指标Dkk1 与RANKL/OPG比率，并使具有抗氧化应激功能的蛋白β-catenin 表达增加，并改善骨缺损愈合；姜黄素还能抑制糖尿病状态种植体周围组织RANKL/OPG 的比率，增加骨形成蛋白BMP-2 的表达，提高糖尿病状态种植体周围骨质的抗拉力强度，改善种植体骨结合[27]。而姜黄素与胰岛素的联合使用，能更好地促进种植体周围骨形成，这可能与姜黄素也具有降低血糖的作用有关[27,28]。既往研究表明，姜黄素可改善胰岛B 细胞功能与胰岛素分泌，抑制糖异生酶，控制葡萄糖体内平衡及聚集葡萄糖转运蛋白到细胞表面，并阻止胰岛细胞死亡，从而发挥抗糖尿病的功效[28]。单独使用姜黄素也具有胰岛素增敏剂的作用，能将血糖降至接近正常水平[28]。因此，姜黄素对种植体骨结合的改善作用，可能与其调节骨形成相关因子、抗氧化应激损伤、改善血糖水平等多重作用有关。5 脑信号蛋白脑信号蛋白（Semaphorin 3A，Sema3A）是近年来新发现的一种骨保护因子，是一种骨平衡耦连因子。Sema3A 及其受体在成骨细胞、破骨细胞与骨细胞中均有表达。该因子可抑制破骨细胞的骨吸收作用，同时，还可在成骨细胞成骨过程中发挥骨保护作用，对于促进骨代谢平衡、增加骨形成具有重要意义。间充质干细胞存在于多种组织中，并能分化、形成骨组织。有研究表明，Sema3A 及其受体参与间充质干细胞的成骨分化，其促进成骨的作用在成骨分化早期尤为明显；在体外细胞实验中，Sema3A 可以在非成骨诱导培养基中，直接降低脂肪间充质干细胞的干细胞特性而启动其骨向分化[29]。在糖尿病大鼠种植体骨结合实验中，通过表面修饰法将Sema3A 置于种植体表面，可观察到Sema3A 能促进种植体表面的成骨细胞表达碱性磷酸酶、骨钙素、骨形态发生蛋白等成骨相关蛋白，并促进钙化结节的形成；Sema3A 修饰的间充质干细胞膜片能促进种植体周围新骨形成，且随Sema3A 的浓度增加，种植体周围新骨形成增加[30]。这些研究提示，Sema3A 可能通过促进成骨细胞与间充质干细胞的骨向分化，提高糖尿病状态种植体的骨结合。6 小结随着医学技术的发展，口腔种植术已日渐成为牙列缺损或缺失修复的重要手段。然而，如何使广大糖尿病失牙患者也能获得成功率高、远期疗效好的种植修复治疗，从而获得更好的生活质量，仍是临床工作中的难点之一。虽然目前已有不少对于促进糖尿病状态种植体骨结合的药物研究，但这些研究仍处于探索阶段，所研究的药物还未广泛用于临床，这些药物作用的具体机制如何，如何确保这些药物在临床上获得更好的疗效，还有待进一步探索。参考文献[1] 朱山成.糖尿病对种植体骨结合影响的临床观察[J].中国保健营养，2015，25(11):77.[2] Naujokat H， Kunzendorf B， Wiltfang J.Dental implants and diabetes mellitus-a systematic review[J].Int J Implant Dent， 2016，2(1):5.[3] 吴世卿，温志欣，陈国栋.血糖波动对糖尿病大鼠胫骨种植体骨结合的影响及机制研究[J].现代医院，2016，16(8):1112-1114.[4] 伍颖颖，宫苹.胰岛素对糖尿病大鼠种植体周骨组织代谢影响的研究[J].国际口腔医学杂志，2017，44(2):183-188.[5] Lin YY， Chen CY， Chuang TY， et receptor 1 regulates bone formation and osteoblast differentiation by GSK-3β/β-catenin signaling in mice[J].Bone， 2014， 64:147-154.[6] Yu L， Tu Q， Han Q， et regulates bone marrow mesenchymal stem cell niche through a unique signal transduction pathway: an approach for treating bone disease in diabetes[J].Stem Cells， 2015，33(1):240-252.[7] Li X， Ma XY， Feng YF， et of chitosan coated porous titanium alloy implant by reactive oxygen species-mediated activation of the PI3K/AKT pathway under diabetic conditions[J].Biomaterials， 2015，36:44-54.[8] Zorov DB， Juhaszova M， Sollott reactive oxygen species(ROS) and ROS-induced ROS release[J].Physiol Rev， 2014，94(3):909-950.[9] Murphy E， Ardehali H， Balaban RS， et Function， Biology，and Role in Disease: A Scientific Statement From the American Heart Association[J].Circ Res， 2016，118(12):1960-1991.[10] Gan X， Huang S， Yu Q， et of Drp1 rescues oxidative stress-induced osteoblast dysfunction[J].Biochem Biophys Res Commun， 2015，468(4):719-725.[11] Gan X， Huang S， Liu Y， et al.The potential role of damage-associated molecular patterns derived from mitochondria in osteocyte apoptosis and bone remodeling[J].Bone， 2014，62:67-68.[12] Wu SB， Wu YT， Wu TP， et al.Role of AMPK-mediated adaptive responses in human cells with mitochondrial dysfunction to oxidative stress[J].Biochim Biophys Acta， 2014，1840(4):1331-1344.[13] Hu XF， Wang L， Lu YZ， et improves the osteointegration of titanium implant under diabetic conditions by reversing mitochondrial dysfunction via the AMPK pathway in vivo and in vitro[J].Acta Biomater， 2017，61:233-248.[14] Zhang YY， Meng C， Zhang XM， et D attenuates doxorubicin-induced autophagic cell death by relieving mitochondrial damage in vitro and in vivo[J].J Pharmacol Exp Ther， 2015，352(1):166-174.[15] Ma XY， Feng YF， Ma ZS， et al.The promotion of osteointegration under diabetic conditions using chitosan/hydroxyapatite composite coating on porous titanium surfaces[J].Biomaterials， 2014，35(26):7259-7270.[16] Huang Q， Gao B， Wang L， et D: A new herbal agent against osteoporosis[J].Bone， 2015，74:18-28.[17] Ma XY， Wen XX， Yang XJ， et D improves osteointegration of titanium alloy implants under diabetic conditions by inhibition of ROS overproduction via Wnt/β-catenin signaling pathway[J].Biochimie， 2018，152:31-42.[18] 汪群红，何贤君，胡敏，等.小檗碱对Ⅱ型糖尿病大鼠降血糖作用的药效学研究[J].中华中医药学刊，2016(10):2531-2533.[19] 许红涛，李媛，何勇静，等.HPLC 法测定二仙汤提取物中抗骨质疏松有效成分的含量[J].中国药房，2015，26(15):2122-2125.[20] 宋鑫磊，刘倩，窦予昕，等.小檗碱对糖尿病大鼠种植体骨整合的影响[J].口腔颌面外科杂志，2017，27(5):315-320.[21] Lu L， Zhijian H， Lei L， et in combination with insulin has additive effects on titanium implants osseointegration in diabetes mellitus rats[J].Evid Based Complement Alternat Med， 2015(14): 1-8.[22] Shang W， Zhao LJ， Dong XL， et inhibits osteoclastogenic potential in PBMCs from rheumatoid arthritis patients via the suppression of MAPK/RANK/c-Fos/NFAT signaling pathways[J].Mol Med Rep， 2016，14(4):3620-3626.[23] Corrêa MG， Pires PR， Ribeiro FV， et treatment with resveratrol reduces the progression of experimental periodontitis and arthritis in rats[J].PLoS One， 2018，13(10):e0.[24] Theodoro LH， Ferro-Alves ML， Longo M， et photodynamic effect in the treatment of the induced periodontitis in rats[J].Lasers Med Sci，2017，32(8):1783-1791.[25] Naijil G， Anju TR， Jayanarayanan S， et pretreatment mediates antidiabetogenesis via functional regulation of adrenergic receptor subtypes in the pancreas of multiple low-dose streptozotocin-induced diabetic rats[J].Nutr Res， 2015，35(9):823-833.[26] Chen Z， Xue J， Shen T， et alleviates glucocorticoid-induced osteoporosis through the regulation of the Wnt signaling pathway[J].Int J Mol Med， 2016， 37(2):329-338.[27] Cirano FR， Pimentel SP， Casati MZ， et of curcumin on bone tissue in the diabetic rat: repair of peri-implant and critical-sized defects[J].Int J Oral Maxillofac Surg， 2018，47(11):1495-1503.[28] Rashid K， Sil enhances recovery of pancreatic islets from cellular stress induced inflammation and apoptosis in diabetic rats[J].Toxicol Appl Pharmacol， 2015，282(3):297-310.[29] 周宇超.Semaphorin 3A 对脂肪间充质干细胞成骨分化的作用及机制研究[D].第四军医大学， 2017.[30] 方开秀.Semaphorin 3A 的促成骨分化作用在2 型糖尿病大鼠种植体骨结合中的应用研究[D].第四军医大学，2015.

文章来源：《中国海洋药物》 网址: http://www.zghyywzzs.cn/qikandaodu/2021/0219/520.html